开元中，薛据又中风雅古调科第一人，于吏部参选。他自恃才名，请授万年县录事．吏曹请示执政，执政将许之，而诸流外官员见宰相，诉说赤县录事是应安置他们的职务，不该被进士夺去，于是遂罢。他欲为万年县录事不成，任永乐县(今山西芮城县)主簿，秩满改调涉县(今河北涉县)令。
薛据在开元、天宝时的行迹已难确考，但从他的诗中可知地曾游历齐鲁、梁宋及吴越等地。天宝十一年(752年)，薛据与杜甫、高适、岑参、储光羲等同登长安慈恩寺塔。诸人皆有诗作．而薛据诗独佚。从高适、储光羲诗可知，当时薛据曾在长安任大理司直之职。
薛据于乾元二年(759年)授太子司议郎，这年杜甫在秦州，有《秦州见敕目薛三据授司议郎……》，杜甫诗中记载安史之乱后，薛据曾陷入叛军之手，被困洛阳，又遭谗妬，至唐军收复长安后，尚蒙冤屈，未被任用。
肃宗上元二年(761年)至代宗广德元年(763年)，薛据曾任祠部员外郎，大历初，任水部郎中。此后，他曾滞留“客居荆州，杜甫《寄薛三郎中据》云：“子尚客荆州，我亦滞江滨。”
《唐才子传》说薛据“初好栖遁，居高炼药。晚岁置别业终南山下老焉。” 薛据诗中也自云“弱年好栖隐，炼药在岩窟。”晚年居何山炼药，已不得而知，唯知其任水部郎中没多久，于大历三、四年(768、769年)去世。
薛据为人骨鲠，有气魄，但一生多坎坷，仕途不得意，所以他在《古兴》诗中说：“投珠恐见疑，抱玉但垂泣。道在君不举，功成叹何及。”怨愤颇深。
虽仕途不得意，但薛据在当时诗名极大，所以《封氏闻见记》云“开元中河东薛据自恃才名”云云，其时薛据才30来岁。《唐才子传》说薛据“造句往往追凌鲍、谢。”在盛唐诗坛，薛据与杜甫、王维、岑参、刘长卿、高适等著名诗人相交游，受到诸名家的推崇与尊敬。一代诗圣杜甫盛赞薛据：“赋诗宾客间，挥洒动八垠。乃知盖代手，才力老益神。”又称赞他“文章开穾（上穴下奥），……新诗更忆听”，并且撷薛据诗句入诗。刘长卿在诗中盛称薛据“雄辞变文名，高价喧时议。下笔盈万言，皆合古人意”。 高适也称薛据诗文为“纵横建安作”。由此可见薛据在盛唐诗坛的影响之大。所以，我们可以毫不夸张地说，薛据是盛唐诗坛当时即享有盛名的大诗人。
参，未有以品题，乞援香月堂例。欣然许之，且用前遍体制戏赋
是谁调护，岁寒枝、都把苍苔封了。茅舍疏篱江上路，清夜月高山小。摸索应知，曹刘沈谢，何况霜天晓。芬芳一世，料君长被花恼。
惆怅立马行人，一枝最爱，竹外横斜好。我向东邻曾醉里，唤起诗家二老。拄杖而今，婆娑雪里，又识商山皓。请君置酒，看渠与我倾倒。
手里金鹦鹉，胸前绣凤凰。偷眼暗形相，不如从嫁与，
作鸳鸯。
似带如丝柳，团酥握雪花。帘卷玉钩斜，九衢尘欲暮，
逐香车。
倭堕低梳髻，连娟细扫眉。终日两相思，为君憔悴尽，
百花时。
脸上金霞细，眉间翠钿深。欹枕覆鸳衾，隔帘莺百转，
感君心。
扑蕊添黄子，呵花满翠鬟。鸳枕映屏山，月明三五夜，
对芳颜。
转盼如波眼，娉婷似柳腰。花里暗相招，忆君肠欲断，
恨春宵。
懒拂鸳鸯枕，休缝翡翠裙。罗帐罢炉熏，近来心更切，
为思君。
