任徽州推官10年，后任江东提刑使，国子正太学博士，著作郎兼国史馆实录院编修官。绍熙五年（1194），宗室赵汝愚与外戚韩侂胄相互倾轧，王投靠主和派右丞相赵汝愚，次年赵罢相，韩发动“开禧北伐”，王居安上疏阻止。北伐失败，又上诛韩之疏，参与主降派史弥远等，勾结杨后，杀害韩及主战派，升为工部侍郎，又为因反韩被谪的吕祖俭、吕祖泰明冤。
嘉定二年（1209），王居安进谏史弥远专权，被御史中丞雷孝友弹劾越职而罢官，次年复职。后任太平知州，提点浙西刑狱，隆兴知府。时农民起义不绝，王居安认为：“贼胜则民皆为贼，官军胜则贼皆为民。”主张利用起义军矛盾，“两虎斗於穴，吾可成卞庄之功。”嘉定四年，因直言触上，罢官闲居11年。嘉定十五年，复官工部侍郎。不久，以集英殿修撰提举玉隆宫，以宝谟阁待制知温州府。理宗年间，历任福州知府，龙图阁直学士等职。绍定十二年（1228），福建宁化盐民起义，左翼将军邓起兵败，王居安受命招抚成功。《宋史》评曰：“居安以书生於兵事，不学而能。”卒后赠少保。著有《方岩集》。
外平不书，此何以书？大其平乎己也。何大其平乎己？庄王围宋，军有七日之粮尔！尽此不胜，将去而归尔。于是使司马子反乘堙而窥宋城。宋华元亦乘堙而出见之。司马子反曰：“子之国何如？”华元曰：“惫矣！”曰：“何如？”曰：“易子而食之，析骸而炊之。”司马子反曰：“嘻！甚矣，惫！虽然，吾闻之也，围者柑马而秣之，使肥者应客。是何子之情也？”华元曰：“吾闻之：君子见人之厄则矜之，小人见人之厄则幸之。吾见子之君子也，是以告情于子也。”司马子反曰：“诺，勉之矣！吾军亦有七日之粮尔！尽此不胜，将去而归尔。”揖而去之。
反于庄王。庄王曰：“何如？”司马子反曰：“惫矣！”曰：“何如？”曰：“易子而食之，析骸而炊之。”庄王曰：“嘻！甚矣，惫！虽然，吾今取此，然后而归尔。”司马子反曰：“不可。臣已告之矣，军有七日之粮尔。”庄王怒曰：“吾使子往视之，子曷为告之？”司马子反曰：“以区区之宋，犹有不欺人之臣，可以楚而无乎？是以告之也。”庄王曰：“诺，舍而止。虽然，吾犹取此，然后归尔。”司马子反曰：“然则君请处于此，臣请归尔。”庄王曰：“子去我而归，吾孰与处于此？吾亦从子而归尔。”引师而去之。故君子大其平乎己也。此皆大 夫也。其称“人”何？贬。曷为贬？平者在下也。
